Penilaian ulang data mortalitas dari uji coba FOURIER menunjukkan risiko yang lebih tinggi untuk kematian kardiovaskular dengan evolocumab (Repatha) di antara pasien dengan penyakit kardiovaskular aterosklerotik yang sudah mapan daripada yang dilaporkan untuk inhibitor PCSK9 kelas pertama.
Penyelidik Restoring Invisible and Abandoned Trials (RIAT) meluncurkan tinjauan ini pada tahun 2018, mengutip “inkonsistensi yang signifikan dan kesalahan pelaporan” antara informasi dalam narasi kematian dalam laporan studi klinis percobaan (CSR) dan publikasi New England Journal of Medicine (NEJM) 2017 dari hasil percobaan utama.
“Setelah penilaian ulang, kematian yang berasal dari jantung secara numerik lebih tinggi pada kelompok evolocumab dibandingkan pada kelompok plasebo dalam uji coba FOURIER, menunjukkan kemungkinan kerusakan jantung,” para peneliti menyimpulkan dalam laporan baru yang diterbitkan online 30 Desember di BMJ Open. “Pada saat uji coba dihentikan lebih awal, risiko kematian kardiovaskular yang tidak signifikan lebih tinggi diamati dengan evolocumab, yang secara numerik lebih besar dalam penilaian kami.
“Temuan kami menunjukkan bahwa pemulihan lengkap dari semua hasil klinis dari uji coba FOURIER diperlukan,” tulis mereka. “Sementara itu, dokter harus skeptis tentang manfaat vs bahaya meresepkan evolocumab untuk pasien dengan penyakit kardiovaskular aterosklerotik yang sudah mapan.”
Diminta untuk mengomentari analisis ulang, peneliti utama FOURIER Marc Sabatine, MD, MPH, seorang profesor kedokteran di Universitas Harvard dan ketua terkemuka Lewis Dexter dalam pengobatan kardiovaskular di Brigham and Women’s Hospital, mengatakan: “Sulit untuk menyebut ilmu ini. Saya berpikir itu tidak memiliki semua kekakuan ilmiah dan pada dasarnya cacat dan, karena proses mereka cacat, itu telah membawa mereka ke kesimpulan yang salah.”
Dihubungi untuk memberikan komentar, Sanjay Kaul, MD, seorang ahli jantung dan profesor kedokteran di Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles, yang tidak terlibat dengan salah satu studi tersebut, mengatakan: “Jika saya menggambarkan ini dalam satu kalimat, saya akan mengatakan banyak. basa-basi tentang apa-apa. Badai dalam teko.”
Mengevaluasi Hasil Sulit
Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui evolocumab pada tahun 2015 untuk menurunkan kadar kolesterol LDL, tetapi tanpa hasil dari uji coba apa pun yang mengevaluasi hasil yang sulit.
Seperti yang dilaporkan sebelumnya pada tahun 2017, FOURIER menunjukkan bahwa menambahkan evolocumab ke statin intensitas tinggi memangkas kolesterol LDL sebesar 59% dan dikaitkan dengan penurunan 15% pada titik akhir kejadian komposit kardiovaskular (CV) primer dibandingkan dengan plasebo tetapi secara numerik lebih banyak penyebab. dan mortalitas KV.
Analisis data NEJM melaporkan risiko kematian kardiovaskular adalah 5% (rasio hazard, 1,05; 95% CI, 0,88 – 1,25), sedangkan tinjauan baru menemukan risiko relatif 20% yang masih tidak signifikan (RR, 1,20; 95% CI, 0,95 – 1,51).
Kematian jantung juga secara numerik lebih tinggi pada kelompok evolocumab (113 vs 88), sesuai dengan risiko relatif 28% lebih tinggi (RR, 1,28; 95% CI, 0,97 – 1,69). Kematian vaskular serupa pada 37 pada kedua kelompok (RR, 1,00; 95% CI, 0,63 – 1,58).
Untuk 360 dari 870 kematian, penyebab kematian diputuskan oleh komite acara klinis FOURIER berbeda dari yang diidentifikasi oleh penyelidik klinis lokal dalam narasi kematian CSR, kata penulis.
Para peneliti RIAT menemukan 11 lebih banyak kematian akibat infark miokard pada kelompok evolocumab (36 vs 25 dalam publikasi NEJM) dan 3 kematian lebih sedikit pada kelompok plasebo (27 vs 30). Selain itu, tinjauan mereka menunjukkan bahwa kematian akibat gagal jantung pada kelompok evolocumab hampir dua kali lipat pada kelompok plasebo, masing-masing 31 vs 16.
Sebuah “Putus Jelas”
Thomas L. Perry, MD, salah satu penulis makalah BMJ Open dan dokter penyakit dalam umum di departemen anestesiologi, farmakologi, dan terapi di University of British Columbia-Vancouver, Kanada, mengatakan dalam sebuah wawancara bahwa tim berulang kali mencari informasi. dari penyelidik FOURIER tetapi tidak pernah mendapat tanggapan.
Mereka mengajukan petisi dan menerima CSR FOURIER dari European Medicines Agency and Health Canada dan membuat permintaan serupa dengan FDA, tetapi diberitahu pada Oktober 2019 bahwa perlu waktu hingga 7 tahun untuk merilis informasi tersebut. Formulir laporan kasus juga diminta tetapi tidak diterima dari ketiga lembaga tersebut.
Perry mencatat bahwa tidak ada otopsi yang dilakukan dalam persidangan, klaim yang ditolak Sabatine, dan bahwa ulasan mereka tentang narasi kematian dalam CSR menemukan 91 kematian yang diklasifikasikan oleh penyelidik lokal sebagai “belum ditentukan” tetapi kemudian diputuskan oleh komite acara klinis FOURIER sebagai ” kematian jantung mendadak tanpa bukti yang terdokumentasi untuk mendukung perubahan tersebut.
Atas permintaannya, Perry mengatakan bahwa mereka memasukkan dua contoh kasus (angka 1 dan 2) di makalah BMJ Open tentang “keputusan yang jelas” di titik akhir kematian. Keduanya diidentifikasi oleh penyelidik lokal sebagai infark miokard (MI) tetapi kemudian “salah dilaporkan” menurut Perry, masing-masing sebagai kematian jantung mendadak dan kematian nonkardiovaskular (trauma).
“Apa yang sangat penting tentang hal ini bukan hanya karena meragukan keandalan dari apa yang dilaporkan orang-orang di Harvard dan di tempat lain di New England Journal of Medicine pada tahun 2017, tetapi juga menimbulkan pertanyaan tentang studi besar lainnya seperti ini di mana Anda mengandalkan pada penyelidik lokal yang dianggap etis untuk menjalankan uji coba dengan baik dan melaporkan secara akurat apa yang terjadi pada orang,” kata Perry kepada theheart.org | Kardiologi Medscape.
Meskipun dia tidak pernah meresepkan evolocumab setelah hasil awal dipublikasikan, Perry mengatakan dia bahkan kurang yakin akan manfaatnya sekarang. “Pada dasarnya, saya tidak percaya bahwa mereka memberi tahu kami faktanya,” katanya. “Saya tidak punya alasan untuk mengatakan ada unsur sengaja menyesatkan kami. Saya pikir itu adalah kecerobohan, ketidakmampuan, kemalasan.”
Perry juga mendukung penilaian ulang data mortalitas dalam uji coba ODYSSEY, yang menunjukkan manfaat mortalitas semua penyebab dengan PCSK9 inhibitor alirocumab (Praluent).
“Gambar Penuh”
Sabatine menjelaskan bahwa ketika seorang pasien mengalami kejadian kardiovaskular, termasuk kematian, hal itu memicu pengumpulan berkas lengkap yang berisi semua dokumen sumber yang tersedia, seperti ringkasan pemulangan, data laboratorium dan pencitraan, dan laporan otopsi, yang ditinjau secara independen oleh dua dewan. dokter bersertifikat buta terhadap pengobatan. Menyarankan, seperti yang dimiliki oleh para penyelidik RIAT, bahwa tidak ada otopsi yang dilakukan “jelas menggelikan dan salah,” katanya.
Sebaliknya, dia mengatakan analisis baru adalah post hoc, melibatkan individu yang tidak dibutakan, dan mengandalkan narasi kejadian buruk yang serius (SAE), yang mencakup kotak teks kecil yang harus diisi dengan kesan awal situs tentang kasus tersebut dan dikirim dalam waktu 24 jam. jam acara.
Selanjutnya, ketika peneliti FOURIER menarik berkas untuk dua contoh mengerikan yang dikutip di koran, mereka menemukan bahwa pasien pertama meninggal dalam tidurnya di rumah. “Penyelidik kemudian hanya berkata, ‘Oh, saya berasumsi itu adalah MI’ tetapi tidak ada data biokimia, tidak ada EKG, tidak ada yang membuat diagnosis MI. Jadi itulah mengapa kematian jantung mendadak menurut definisi FDA,” kata Sabatin.
Ketika peneliti FOURIER meninjau berkas lengkap untuk contoh kasus kedua, mereka menemukan bahwa pasien telah terpeleset di dapur rumahnya, mengalami trauma kepala yang serius, dibawa ke unit gawat darurat, dan meninggal.
“Makanya kita mengandalkan dokumen sumber. Itu memberikan gambaran utuh,” ujarnya. FDA juga meninjau narasi kematian.
“Mereka berkomentar, ironisnya, bahwa mereka terkejut dengan ketidakkonsistenan antara penyebab kematian yang dilaporkan penyelidik dan yang diputuskan oleh komite acara pusat, membuatnya terdengar seperti sesuatu yang jahat telah terjadi. Tapi itulah inti dari ajudikasi, bukan? Itu Anda memiliki komite acara pusat yang meninjau dan kemudian mengklasifikasikan berdasarkan semua data,” kata Sabatine.
Sabatine mengatakan dia tidak melihat alasan untuk mengevaluasi kembali data kematian ODYSSEY dan bahwa analisis RIAT tidak boleh mengubah keseluruhan interpretasi FOURIER.
“Saya pikir ini sebenarnya merugikan komunitas medis karena ini bukan ilmu yang sebenarnya,” katanya. “Itu hanya sensasionalisme dan mengirimkan pesan yang salah. Tapi saya sepenuhnya mendukung hasil yang kami publikasikan, seperti yang dimiliki FDA.”
Kaul juga berpendapat bahwa analisis baru tidak secara material mengubah keseimbangan manfaat-risiko secara keseluruhan. Dia mengamati bahwa tidak ada perbedaan besar antara analisis ulang dan evaluasi asli. Kematian total serupa dan, untuk kematian kardiovaskular, makalah NEJM asli mencantumkan 251 untuk evolocumab vs 240 untuk plasebo dan daftar analisis ulang masing-masing 150 vs 125.
Kematian yang belum ditentukan adalah 164 di makalah NEJM dan 144 di analisis ulang. “Pendekatan konservatif adalah menghitungnya sebagai dugaan kematian kardiovaskular,” kata Kaul. “Jadi, jika Anda menghitung dan menambahkan yang tidak ditentukan sebagai kematian kardiovaskular, kami mendapatkan total 294 vs 289. Itu lima kematian berlebih dengan evolocumab.”
Akses terbuka
Meskipun kelompok RIAT telah menyerukan rilis data FOURIER kepada publik, masalah komersial dan hukum akan mempersulit proses itu, kata Steven Grover, MD, profesor kedokteran dan direktur Program Peningkatan Kesehatan Komprehensif di Universitas McGill di Montreal, Kanada, dalam wawancara. Amgen kembali ke pengadilan atas perlindungan paten, mengajukan banding ke Mahkamah Agung setelah kalah di pengadilan yang lebih rendah dalam pertempuran yang berlarut-larut, lapor Reuters.
“Satu hal yang pasti setelah mereka mengajukan pertanyaan tentang hasil penelitian ini [is that] seseorang perlu mencermati hasil yang diputuskan,” kata Grover, yang ikut menulis beberapa iterasi pedoman dislipidemia Masyarakat Kardiovaskular Kanada, termasuk yang terbaru pada tahun 2021.
“Saya pikir hal yang membuat banyak dari kita kembali pada tahun 2017 ketika penelitian ini pertama kali diterbitkan adalah data kematian yang menonjol seperti jempol yang sakit,” katanya kepada theheart.org | Kardiologi Medscape. “Itu tidak harus signifikan secara statistik, tetapi memang perlu bergerak ke arah yang sama dengan peristiwa koroner nonfatal. Itulah yang telah kita lihat terjadi berulang kali dan, dalam hal ini, terjadi di arah yang berlawanan. .”
Sabatine mengatakan dia tidak tahu apakah data tersebut akan dirilis tetapi bahwa uji coba FOURIER berencana untuk mengajukan sanggahan ke BMJ Open untuk analisis RIAT, yang menyebabkan kehebohan di CardioTwitter. “Sekarang orang-orang hidup dengan Tweet informasi, maka perlu menghilangkan informasi yang salah yang keluar. Jadi ya, kami akan menyusun sanggahan yang menunjukkan semua kekurangan dalam analisis ini.”
Kaul berkomentar bahwa tanggapan FDA untuk tidak memberikan data “agak penasaran” dan bahwa Sabatine dan rekannya memiliki kesempatan untuk mengatasi masalah kelompok RIAT, tetapi catatan kertas mereka bahkan tidak repot-repot menanggapi. “Kamu tidak bisa lebih suci dari kamu dalam kedokteran. Kamu harus memperlakukan setiap pertanyaan dengan hormat dan kerendahan hati dan tidak bisa meremehkan … Dia bisa saja menghentikan kejahatan sejak awal, jadi untuk berbicara.”
Studi ini didanai oleh hibah dari University of Maryland, Baltimore. Para penulis, Kaul, dan Grover melaporkan tidak memiliki hubungan keuangan yang relevan.
BMJ Terbuka. Diterbitkan online 30 Desember 2022. Teks lengkap
Ikuti Patrice Wendling di Twitter: @pwendl . Lebih lanjut dari theheart.org | Medscape Cardiology, ikuti kami di Twitter dan Facebook.