Pada pasien dengan penyakit Huntington, neuron di bagian otak yang disebut striatum termasuk yang paling terpukul. Degenerasi neuron ini berkontribusi pada hilangnya kontrol motorik pasien, yang merupakan salah satu ciri utama penyakit ini.
Ahli saraf di MIT sekarang telah menunjukkan bahwa dua populasi sel yang berbeda di striatum dipengaruhi secara berbeda oleh penyakit Huntington. Mereka percaya bahwa neurodegenerasi dari salah satu populasi ini menyebabkan gangguan motorik, sedangkan kerusakan pada populasi lain, yang terletak di struktur yang disebut striosom, dapat menyebabkan gangguan mood yang sering terlihat pada tahap awal penyakit.
Sebanyak 10 tahun sebelum diagnosis motorik, pasien Huntington dapat mengalami gangguan mood, dan salah satu kemungkinannya adalah striosom mungkin terlibat dalam hal ini.”
Ann Graybiel, Profesor Institut MIT, anggota Institut Riset Otak McGovern MIT, dan salah satu penulis senior studi tersebut
Menggunakan sekuensing RNA sel tunggal untuk menganalisis gen yang diekspresikan dalam model tikus penyakit Huntington dan sampel otak postmortem dari pasien Huntington, para peneliti menemukan bahwa sel-sel striosom dan struktur lain, matriks, mulai kehilangan ciri khasnya saat penyakit berkembang. . Para peneliti berharap pemetaan striatum mereka dan bagaimana hal itu dipengaruhi oleh Huntington dapat membantu mengarah pada perawatan baru yang menargetkan sel-sel tertentu di dalam otak.
Analisis semacam ini juga dapat menjelaskan gangguan otak lain yang memengaruhi striatum, seperti penyakit Parkinson dan gangguan spektrum autisme, kata para peneliti.
Myriam Heiman, profesor madya di Departemen Ilmu Otak dan Kognitif MIT dan anggota Institut Pembelajaran dan Memori Picower, dan Manolis Kellis, profesor ilmu komputer di Laboratorium Ilmu Komputer dan Kecerdasan Buatan (CSAIL) MIT dan anggota dari Broad Institute of MIT dan Harvard, juga penulis senior studi ini. Ayano Matsushima, seorang ilmuwan penelitian Institut McGovern, dan Sergio Sebastian Pineda, seorang mahasiswa pascasarjana MIT, adalah penulis utama makalah tersebut, yang muncul di Nature Communications.
Kerentanan neuron
Penyakit Huntington menyebabkan degenerasi struktur otak yang disebut ganglia basal, yang bertanggung jawab untuk mengontrol gerakan dan juga berperan dalam perilaku lain, serta emosi. Selama bertahun-tahun, Graybiel telah mempelajari striatum, bagian dari basal ganglia yang terlibat dalam pengambilan keputusan yang membutuhkan evaluasi hasil dari tindakan tertentu.
Bertahun-tahun yang lalu, Graybiel menemukan bahwa striatum terbagi menjadi striosom, yang merupakan kumpulan neuron, dan matriks, yang mengelilingi striosom. Dia juga telah menunjukkan bahwa striosom diperlukan untuk membuat keputusan yang memerlukan analisis biaya-manfaat yang memicu kecemasan.
Dalam sebuah penelitian tahun 2007, Richard Faull dari University of Auckland menemukan bahwa pada jaringan otak postmortem dari pasien Huntington, striosom menunjukkan banyak degenerasi. Faull juga menemukan bahwa saat pasien tersebut masih hidup, banyak dari mereka telah menunjukkan tanda-tanda gangguan mood seperti depresi sebelum gejala motorik mereka berkembang.
Untuk mengeksplorasi lebih lanjut hubungan antara striatum dan suasana hati dan efek motorik Huntington, Graybiel bekerja sama dengan Kellis dan Heiman untuk mempelajari pola ekspresi gen sel striosomal dan matriks. Untuk melakukan itu, para peneliti menggunakan pengurutan RNA sel tunggal untuk menganalisis sampel otak manusia dan jaringan otak dari dua model tikus penyakit Huntington.
Di dalam striatum, neuron dapat diklasifikasikan sebagai neuron D1 atau D2. Neuron D1 terlibat dalam jalur “jalan”, yang memulai suatu tindakan, dan neuron D2 adalah bagian dari jalur “tidak jalan”, yang menekan suatu tindakan. Neuron D1 dan D2 keduanya dapat ditemukan di dalam striosom dan matriks.
Analisis ekspresi RNA pada masing-masing jenis sel ini mengungkapkan bahwa neuron striosomal lebih keras terkena Huntington daripada matriks neuron. Selanjutnya, di dalam striosom, neuron D2 lebih rentan daripada D1.
Para peneliti juga menemukan bahwa keempat jenis sel utama ini mulai kehilangan identitas molekuler pengenal mereka dan menjadi lebih sulit dibedakan satu sama lain pada penyakit Huntington. “Secara keseluruhan, perbedaan antara striosom dan matriks menjadi sangat kabur,” kata Graybiel.
Gangguan striosom
Temuan menunjukkan bahwa kerusakan pada striosom, yang diketahui terlibat dalam mengatur suasana hati, mungkin bertanggung jawab atas gangguan suasana hati yang menyerang pasien Huntington pada tahap awal penyakit. Kemudian, degenerasi neuron matriks kemungkinan berkontribusi pada penurunan fungsi motorik, kata para peneliti.
Di masa depan, para peneliti berharap untuk mengeksplorasi bagaimana degenerasi atau ekspresi gen abnormal pada striosom dapat berkontribusi pada gangguan otak lainnya.
Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa aktivitas striosom yang berlebihan dapat menyebabkan perkembangan perilaku berulang seperti yang terlihat pada autisme, gangguan obsesif kompulsif, dan sindrom Tourette. Dalam penelitian ini, setidaknya salah satu gen yang ditemukan para peneliti diekspresikan secara berlebihan dalam striosom otak Huntington juga terkait dengan autisme.
Selain itu, banyak proyek neuron striosome ke bagian otak yang paling terpengaruh oleh penyakit Parkinson (substantia nigra, yang menghasilkan sebagian besar dopamin otak).
“Ada banyak, banyak gangguan yang mungkin melibatkan striatum, dan sekarang, sebagian melalui transkriptomik, kami bekerja untuk memahami bagaimana semua ini bisa cocok satu sama lain,” kata Graybiel.
Penelitian ini didanai oleh Saks Kavanaugh Foundation, CHDI Foundation, National Institutes of Health, Nancy Lurie Marks Family Foundation, Simons Foundation, JPB Foundation, Kristin R. Pressman dan Jessica J. Pourian ’13 Fund, dan Robert Buxton.
Sumber:
Institut Teknologi Massachusetts
Referensi jurnal:
Matsushima, A., dkk. (2023) Kerentanan transkripsi neuron striatal pada model manusia dan hewan pengerat penyakit Huntington. Komunikasi Alam. doi.org/10.1038/s41467-022-35752-x.