Cedera traumatis pada otak, sumsum tulang belakang, dan saraf optik di sistem saraf pusat (SSP) adalah penyebab utama kecacatan dan penyebab kematian kedua di dunia. Cedera SSP sering mengakibatkan hilangnya fungsi sensorik, motorik dan visual, yang merupakan masalah paling menantang yang dihadapi oleh dokter dan ilmuwan penelitian. Ahli saraf dari City University of Hong Kong (CityU) baru-baru ini mengidentifikasi dan mendemonstrasikan sebuah molekul kecil yang dapat secara efektif merangsang regenerasi saraf dan mengembalikan fungsi visual setelah cedera saraf optik, menawarkan harapan besar bagi pasien dengan cedera saraf optik, seperti kehilangan penglihatan terkait glaukoma.
Saat ini tidak ada pengobatan efektif yang tersedia untuk cedera traumatis pada SSP, sehingga ada kebutuhan mendesak akan obat potensial untuk meningkatkan perbaikan SSP dan akhirnya mencapai pemulihan fungsi penuh, seperti fungsi visual, pada pasien.”
Dr Eddie Ma Chi-him, Associate Head dan Associate Professor di Departemen Ilmu Saraf dan Direktur Unit Penelitian Hewan Laboratorium di CityU
Meningkatkan dinamika dan motilitas mitokondria adalah kunci keberhasilan regenerasi akson
Akson, yang merupakan struktur seperti kabel yang memanjang dari neuron (sel saraf), bertanggung jawab untuk mentransmisikan sinyal antar neuron dan dari otak ke otot dan kelenjar. Langkah pertama untuk regenerasi akson yang sukses adalah membentuk kerucut pertumbuhan aktif dan aktivasi program pertumbuhan kembali, yang melibatkan sintesis dan pengangkutan bahan untuk menumbuhkan kembali akson. Ini semua adalah proses yang membutuhkan energi, yang membutuhkan transpor aktif mitokondria (pembangkit tenaga sel) ke akson yang terluka di ujung distal.
Oleh karena itu, neuron yang cedera menghadapi tantangan khusus yang memerlukan pengangkutan mitokondria jarak jauh dari soma (badan sel) ke akson yang beregenerasi distal, di mana mitokondria aksonal pada orang dewasa sebagian besar tidak bergerak dan konsumsi energi lokal sangat penting untuk regenerasi akson.
Sebuah tim peneliti yang dipimpin oleh Dr Ma mengidentifikasi molekul kecil terapeutik, M1, yang dapat meningkatkan fusi dan motilitas mitokondria, menghasilkan regenerasi akson jarak jauh yang berkelanjutan. Akson yang beregenerasi menimbulkan aktivitas saraf di daerah otak target dan memulihkan fungsi visual dalam waktu empat hingga enam minggu setelah cedera saraf optik pada tikus yang diobati dengan M1.
Molekul kecil M1 mempromosikan dinamika mitokondria dan mempertahankan regenerasi akson jarak jauh
“Fotoreseptor di mata [retina] meneruskan informasi visual ke neuron di retina. Untuk memfasilitasi pemulihan fungsi visual setelah cedera, akson neuron harus beregenerasi melalui saraf optik dan menyampaikan impuls saraf ke target visual di otak melalui saraf optik untuk pemrosesan dan pembentukan gambar,” jelas Dr Ma.
Untuk menyelidiki apakah M1 dapat mendorong regenerasi akson jarak jauh setelah cedera SSP, tim peneliti menilai tingkat regenerasi akson pada tikus yang diobati dengan M1 empat minggu setelah cedera. Yang mengejutkan, sebagian besar akson yang beregenerasi dari tikus yang diobati dengan M1 mencapai 4mm distal ke lokasi penghancuran (yaitu di dekat kiasma optik), sementara tidak ada akson yang beregenerasi yang ditemukan pada tikus kontrol yang dirawat dengan kendaraan. Pada tikus yang diobati dengan M1, kelangsungan hidup sel ganglion retina (RGC, neuron yang mengirimkan rangsangan visual dari mata ke otak) meningkat secara signifikan dari 19% menjadi 33% empat minggu setelah cedera saraf optik.
“Ini menunjukkan bahwa perawatan M1 mempertahankan regenerasi akson jarak jauh dari kiasma optik, yaitu di tengah antara mata dan wilayah otak target, ke beberapa target visual subkortikal di otak. Akson yang diregenerasi menghasilkan aktivitas saraf di wilayah otak target dan memulihkan fungsi visual setelah perawatan M1,” tambah Dr Ma.
Perawatan M1 mengembalikan fungsi visual
Untuk mengeksplorasi lebih lanjut apakah pengobatan M1 dapat mengembalikan fungsi visual, tim peneliti memberi tikus yang diobati M1 tes refleks cahaya pupil enam minggu setelah cedera saraf optik. Mereka menemukan bahwa lesi pada mata tikus yang diobati dengan M1 mengembalikan respon penyempitan pupil pada iluminasi cahaya biru ke tingkat yang sama dengan mata tanpa lesi, menunjukkan bahwa pengobatan M1 dapat mengembalikan respon penyempitan pupil setelah cedera saraf optik.
Selain itu, tim peneliti menilai respons tikus terhadap stimulus yang menjulang – respons defensif bawaan yang diinduksi secara visual untuk menghindari predator. Tikus ditempatkan ke dalam ruang terbuka dengan tempat berlindung berbentuk prisma segitiga dan lingkaran hitam di atas kepala yang berkembang pesat sebagai stimulus yang menjulang, dan perilaku membeku dan melarikan diri mereka diamati. Setengah dari tikus yang diobati dengan M1 menanggapi rangsangan dengan bersembunyi di tempat berlindung, menunjukkan bahwa M1 menginduksi regenerasi akson yang kuat untuk menginervasi kembali daerah otak target visual subkortikal untuk pemulihan lengkap fungsi visual mereka.
Potensi aplikasi klinis M1 untuk memperbaiki cedera sistem saraf
Studi selama tujuh tahun menyoroti potensi terapi non-viral yang tersedia untuk perbaikan SSP, yang dibangun di atas penelitian tim sebelumnya tentang regenerasi saraf tepi menggunakan terapi gen.
“Kali ini kami menggunakan molekul kecil, M1, untuk memperbaiki SSP hanya dengan injeksi intravitreal ke dalam mata, yang merupakan prosedur medis yang ditetapkan untuk pasien, misalnya untuk pengobatan degenerasi makula. Pemulihan fungsi visual yang berhasil, seperti refleks cahaya pupil dan respons terhadap rangsangan visual yang menjulang diamati pada tikus yang diobati dengan M1 empat hingga enam minggu setelah saraf optik rusak,” kata Dr Au Ngan-pan, Rekan Peneliti di Departemen Ilmu Saraf.
Tim ini juga mengembangkan model hewan untuk mengobati kehilangan penglihatan terkait glaukoma menggunakan M1 dan kemungkinan penyakit mata umum lainnya serta gangguan penglihatan seperti retinopati terkait diabetes, degenerasi makula, dan neuropati optik traumatis. Dengan demikian, penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi potensi aplikasi klinis M1. “Terobosan penelitian ini menunjukkan pendekatan baru yang dapat mengatasi kebutuhan medis yang belum terpenuhi dalam mempercepat pemulihan fungsional dalam rentang waktu terapeutik yang terbatas setelah cedera SSP,” kata Dr Ma.
Temuan ini dipublikasikan dalam jurnal ilmiah internasional Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), dengan judul “Molekul kecil M1 mempromosikan regenerasi saraf optik untuk memulihkan aktivitas saraf spesifik target dan fungsi visual”.
Dr Au dan Dr Ma masing-masing adalah penulis pertama dan penulis korespondensi makalah ini. Kolaborator lainnya adalah Dr Vincent Ko Chi-chiu, Associate Professor di Departemen Kimia di CityU. Penelitian ini didanai oleh CityU dan Research Grants Council of Hong Kong.
Sumber:
Universitas Kota Hong Kong
Referensi jurnal:
Au, NPB, dkk. (2022) Molekul kecil M1 mendorong regenerasi saraf optik untuk memulihkan aktivitas saraf spesifik target dan fungsi visual. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2121273119.