Menurut Organisasi Kesehatan Dunia, setiap tahun diperkirakan ada 1 miliar kasus influenza, antara 3-5 juta kasus parah dan hingga 650.000 kematian pernapasan terkait influenza secara global. Vaksin flu musiman harus diformulasi ulang setiap tahun agar sesuai dengan strain yang paling banyak beredar. Ketika vaksin cocok dengan strain yang dominan, itu sangat efektif; namun, bila tidak cocok, mungkin menawarkan sedikit perlindungan.
Target utama vaksin flu adalah dua glikoprotein permukaan, hemagglutinin (HA) dan neuraminidase (NA). Sementara protein HA membantu virus mengikat sel inang, protein NA bertindak seperti gunting untuk memotong HA dari membran sel yang memungkinkan virus bereplikasi. Meskipun sifat kedua glikoprotein telah dipelajari sebelumnya, pemahaman yang lengkap tentang pergerakannya tidak ada.
Untuk pertama kalinya, para peneliti di University of California San Diego telah menciptakan model komputer tingkat atom dari virus H1N1 yang mengungkap kerentanan baru melalui gerakan “bernapas” dan “memiringkan” glikoprotein. Karya ini, diterbitkan di ACS Central Science, menyarankan kemungkinan strategi untuk merancang vaksin dan antivirus masa depan melawan influenza.
Ketika kami pertama kali melihat betapa dinamisnya glikoprotein ini, tingkat pernapasan dan kemiringan yang besar, kami benar-benar bertanya-tanya apakah ada yang salah dengan simulasi kami. Begitu kami tahu model kami benar, kami menyadari potensi besar yang dimiliki penemuan ini. Penelitian ini dapat digunakan untuk mengembangkan metode menjaga agar protein tetap terkunci sehingga dapat terus diakses oleh antibodi.”
Rommie Amaro, penyelidik utama proyek tersebut, Profesor Kimia dan Biokimia yang Terhormat
Secara tradisional, vaksin flu menargetkan kepala protein HA berdasarkan gambar diam yang menunjukkan protein dalam formasi rapat dengan sedikit gerakan. Model Amaro menunjukkan sifat dinamis dari protein HA dan mengungkapkan gerakan pernapasan yang mengekspos situs respons imun yang sebelumnya tidak diketahui, yang dikenal sebagai epitop.
Penemuan ini melengkapi karya sebelumnya dari salah satu rekan penulis makalah, Ian A. Wilson, Profesor Biologi Struktural Hansen di The Scripps Research Institute, yang telah menemukan antibodi yang menetralkan secara luas -; dengan kata lain, bukan strain-spesifik -; dan terikat pada bagian protein yang tampak tidak terpapar. Ini menunjukkan bahwa glikoprotein lebih dinamis dari yang diperkirakan sebelumnya, memungkinkan antibodi memiliki kesempatan untuk menempel. Mensimulasikan gerakan pernapasan dari protein HA membuat koneksi.
Protein NA juga menunjukkan gerakan pada tingkat atom dengan gerakan memiringkan kepala. Ini memberikan wawasan penting bagi rekan penulis Julia Lederhofer dan Masaru Kanekiyo di National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Ketika mereka melihat plasma penyembuhan -; yaitu, plasma dari pasien yang sembuh dari flu -; mereka menemukan antibodi yang secara khusus menargetkan apa yang disebut “sisi gelap” NA di bawah kepala. Tanpa melihat pergerakan protein NA, tidak jelas bagaimana antibodi mengakses epitop. Simulasi yang dibuat laboratorium Amaro menunjukkan rentang gerak luar biasa yang memberi wawasan tentang bagaimana epitop diekspos untuk pengikatan antibodi.
Simulasi H1N1 yang dibuat oleh tim Amaro mengandung banyak detail -; senilai 160 juta atom. Simulasi dengan ukuran dan kerumitan ini hanya dapat dijalankan pada beberapa mesin tertentu di dunia. Untuk pekerjaan ini, lab Amaro menggunakan Titan di Oak Ridge National Lab, yang sebelumnya merupakan salah satu komputer terbesar dan tercepat di dunia.
Amaro membuat data tersedia untuk peneliti lain yang dapat mengungkap lebih banyak lagi tentang bagaimana virus influenza bergerak, tumbuh dan berkembang. “Kami terutama tertarik pada HA dan NA, tetapi ada protein lain, saluran ion M2, interaksi membran, glikan, begitu banyak kemungkinan lainnya,” kata Amaro. “Ini juga membuka jalan bagi kelompok lain untuk menerapkan metode serupa pada virus lain. Kami telah membuat model SARS-CoV-2 di masa lalu dan sekarang H1N1, tetapi ada varian flu lain, MERS, RSV, HIV -; ini hanya awal mula.”
Selain penulis korespondensi Rommie Amaro, penulis lain di makalah ini termasuk Lorenzo Casalino dan Christian Seitz (keduanya UC San Diego), Julia Lederhofer dan Masaru Kanekiyo (keduanya Institut Nasional Alergi dan Penyakit Menular/NIH), Yaroslav Tsybovsky (Laboratorium Nasional Frederick untuk Penelitian Kanker) dan Ian A. Wilson (The Scripps Research Institute).
Pendanaan disediakan sebagian oleh National Institutes of Health (T32EB009380), National Science Foundation Graduate Research Fellowship (DGE-1650112), Departemen Energi (INCITE BIP160) dan National Science Foundation (OAC-1811685). Daftar lengkap sumber pendanaan dapat ditemukan di koran.
Sumber:
Universitas California San Diego
Referensi jurnal:
Casalino, L., dkk. (2023) Bernafas dan Memiringkan: Simulasi Mesoscale Menerangi Kerentanan Glikoprotein Influenza. Sains Pusat ACS. doi.org/10.1021/acscentsci.2c00981.