Pada bulan November, peneliti melaporkan obat lecanemab memperlambat perkembangan penyakit Alzheimer. Efeknya sederhana, tetapi telah menimbulkan kegembiraan yang luar biasa karena ini adalah pertama kalinya sebuah obat terbukti mampu memengaruhi perjalanan penyakit yang tak kenal lelah dan tak tersembuhkan ini.
Obatnya, lecanemab, adalah antibodi buatan yang membantu membersihkan protein abnormal yang disebut beta-amyloid, yang membentuk gumpalan tidak larut yang disebut plak amiloid di sekitar sel otak. Diperkirakan bahwa amiloid memulai dan mempertahankan penghancuran sel-sel otak yang mengarah pada penurunan kognitif dan akhirnya demensia yang menimpa pasien Alzheimer.
Tetapi banyak peneliti percaya bahwa untuk pengobatan apa pun yang berdampak besar pada perjalanan penyakit Alzheimer, mereka juga harus menargetkan protein kedua yang sampai saat ini belum mendapat perhatian sebanyak beta-amyloid, protein yang disebut tau.
Plak amiloid memulai kaskade penyakit, jadi masuk akal untuk mencoba menghilangkannya, tetapi tau yang membunuh sel.”
Brian Kraemer, Profesor Kedokteran, Divisi Gerontologi & Kedokteran Geriatri, Fakultas Kedokteran Universitas Washington
Kraemer berspesialisasi dalam penyakit neurodegeneratif yang disebabkan oleh tau, yang disebut tauopati. Ini termasuk daftar panjang penyakit neurodegeneratif yang tidak dapat disembuhkan. Pada beberapa orang, tau abnormal tampaknya menjadi penyebab utama gangguan tersebut. Ini disebut tauopati murni. Mereka termasuk degenerasi lobus frontotemporal, kelumpuhan supranuklear progresif, dan penyakit Pick. Di sisi lain Alzheimer disebut tauopati campuran, karena beta-amiloid berperan.
Tau, yang berima dengan “wow”, menstabilkan struktur penting di dalam sel, yang disebut mikrotubulus. Struktur ini berfungsi sebagai kerangka internal sel dan bertindak sebagai saluran yang dilalui sel untuk mengangkut materi dari satu tempat ke tempat lain.
Pada penyakit Alzheimer dan tauopati lainnya, tau rusak. Ini terlepas dari mikrotubulus dan membentuk agregat yang tidak larut dalam sel yang disebut kekusutan neurofibrillary. Kerusakan mikrotubulus dan akumulasi kusut neurofibrillary mengganggu kemampuan sel otak untuk berfungsi dan akhirnya menyebabkan kematian sel.
“Jika kita menargetkan satu hal dalam penyakit Alzheimer, kita mungkin harus menargetkan tau,” kata Kraemer. “Ini yang paling erat terkait dengan penurunan disfungsi kognitif. Anda ingin menghilangkan amiloid tetapi yang Anda inginkan sebenarnya adalah pelestarian kognisi. Itu membutuhkan penargetan tau.”
Dalam sebuah artikel yang diterbitkan dalam jurnal Proceedings of the National Academy of Sciences Dec.26, Kraemer, timnya, dan penulis utama Randall Eck, seorang mahasiswa di UW Graduate Program in Neuroscience, melaporkan identifikasi protein yang tampaknya penting. dalam membentuk kumpulan tau yang abnormal. Para ilmuwan menunjukkan bahwa dengan memblokir gen yang diperlukan untuk produksi protein, akumulasi tau dapat dicegah pada model hewan.
Protein ini disebut protein POZ tipe spekel (SPOP). Namanya mengacu pada bagaimana ia ditemukan di kompartemen seperti bintik di dalam sel dan fakta bahwa ia mengandung bentangan asam amino tertentu yang dikenal sebagai domain POZ. Ini adalah salah satu dari beberapa protein yang dikaitkan Kraemer dan rekan kerjanya dengan tauopati. Protein lain, yang disebut SUT-2 untuk penekan tauopati-2, sedang dieksplorasi untuk potensi terapeutiknya.
Peran pasti yang dimainkan protein dalam penyakit yang melibatkan tau tidak jelas. Tapi tampaknya terlibat dalam proses penting dimana sel menangani dan menghilangkan protein yang rusak. Temuan menunjukkan bahwa jika obat dapat dikembangkan yang menghambat efek protein ini mungkin untuk mengobati penyakit Alzheimer dan tauopati lainnya.
Untuk mengidentifikasi protein pengatur utama ini, Kraemer dan rekan kerjanya menggunakan model hewan yang dibuat laboratoriumnya dua dekade lalu. Modelnya adalah versi cacing kecil yang direkayasa secara genetik, biasanya ditemukan di tanah, disebut Caenorhabditis elegans, atau disingkat C. elegans. C. elegans hidup hanya sekitar tiga minggu, jadi sangat ideal untuk mempelajari bagaimana mutasi gen memengaruhi pertumbuhan, perkembangan, dan fungsi organisme sepanjang umurnya.
Untuk membuat modelnya, Kraemer dan timnya memasukkan gen manusia untuk protein tau ke dalam cacing gelang.
Dalam percobaan mereka, para ilmuwan telah menunjukkan bahwa cacing yang diubah mengembangkan banyak kelainan yang terlihat pada tauopati manusia: akumulasi tau yang tidak larut, kematian sel saraf progresif, defisit perilaku, dan umur yang lebih pendek.
Para peneliti kemudian melakukan pemeriksaan terhadap semua gen dalam cacing untuk melihat apakah mematikan salah satu gen secara acak dapat mencegah perubahan ini. Pendekatan ini membuat mereka pertama kali mengidentifikasi gen untuk SUT-2 dan baru-baru ini SPOP.
“Ketika kami menghilangkan protein SPOP dalam model cacing tau kami, kami melihat penurunan dramatis dalam akumulasi tau dan kematian sel saraf progresif serta peningkatan defisit perilaku dan umur,” kata Eck.
Kraemer, Eck, dan peneliti lain di lapangan sekarang sedang menyelidiki apakah temuan mereka dalam model C. elegans ini dapat diterjemahkan ke dalam pengobatan pada manusia. Langkah pertama adalah untuk melihat apakah menekan gen ini dapat memiliki efek perlindungan yang sama pada model tikus dari penyakit ini. Studi yang menekan gen untuk SUT-2 menjanjikan dan studi yang mengamati SPOP sedang dilakukan.
“Kami masih sangat awal dalam mengembangkan obat pemodifikasi penyakit yang efektif untuk Alzheimer,” kata Kraemer. “Penghambat tau mungkin cukup untuk mengobati tauopati murni, tetapi untuk Alzheimer saya pikir kita harus menekan tau dan amiloid untuk mendapatkan pengobatan yang efektif.”