17 Februari 2023 – Pada Januari 2022, Anthony Arenz, 51 tahun yang tinggal di Mesa, AZ, menghela napas lega.
Tes darah yang menyaring 50 jenis kanker – dikenal sebagai tes Galleri – tidak mendeteksi tanda-tanda positif.
Ini akan menjadi berita yang disambut baik bagi siapa pun, tetapi terutama bagi petugas pemadam kebakaran, yang pekerjaannya membawa risiko 9% lebih besar terkena kanker dan risiko kematian 14% lebih besar daripada rata-rata orang. Unit Mesa telah kehilangan dua prajurit karena kanker dalam 3 tahun sebelumnya. Keduanya lebih dari satu dekade lebih muda dari Arenz.
Tetapi ketika kota Mesa menawarkan lebih banyak pemeriksaan gratis – termasuk MRI seluruh tubuh untuk petugas pemadam kebakaran berusia di atas 50 tahun – Arenz mengabaikannya pada awalnya. Dengan hasil tes Galleri yang negatif, dia tidak ingin menghabiskan lebih banyak waktu memikirkannya.
Tetap saja, dia mulai merasa bersalah karena melewatkan ujian yang tidak ditawarkan oleh banyak rekannya yang jatuh. Dia mencoba menenangkan kecemasannya dengan penelitian. Melihat-lihat situs web perusahaan tidak membuatnya nyaman. Menurut Grail Bio, pembuat tes Galleri, hasil “No Cancer Signal Detected” tidak menutup kemungkinan kanker.
Arenz memesan MRI gratisnya.
Hasilnya membuatnya berat: kanker ginjal stadium I. Tes Galleri telah melewatkannya.
Arenz menerima tes Galleri gratisnya melalui program skrining kanker yang didanai oleh kota Mesa di Pusat Kanker Vincere di Scottsdale. Di bawah kepemimpinan ahli onkologi radiasi dan salah satu pemilik Vincere, Vershalee Shukla, MD, program ini menyaring responden pertama di lebih dari 10 kota Arizona tanpa biaya.
Vincere mulai menggunakan Galleri tidak lama setelah tes diluncurkan untuk konsumen pada Juni 2021. Sejak saat itu, program responden pertama telah menjadi pengguna tes komersial terbesar di Amerika Utara.
Tetapi kemampuan Galleri untuk mengidentifikasi kanker dan, mungkin yang lebih penting, dampak dari hasil yang salah, telah dicermati sejak tes diluncurkan. Galleri, yang belum disetujui FDA, masih sangat baru sehingga hanya sedikit yang tahu seperti apa hasil yang salah dalam praktiknya dan seberapa sering hal itu mungkin terjadi.
‘Bagus’ Tapi ‘Belum Siap’
Setelah menjalankan pengujian pada sekitar 2.000 responden pertama, Shukla dapat menawarkan beberapa wawasan tentang nilai dunia nyata pengujian dalam populasi berisiko tinggi.
“Penyaringan kanker adalah masalah yang sangat rumit,” katanya. Dan “jujur, tesnya bagus tapi belum siap [for wider use].”
Arenz bukan satu-satunya petugas pemadam kebakaran yang mendapat kejutan setelah mengikuti tes Galleri.
Di dekat Phoenix, Mike Curtis yang berusia 51 tahun tahu risiko kankernya tinggi, tetapi dia tidak terlalu khawatir. Curtis telah mengalami kebakaran sejak dia berusia 17 tahun, dan ayahnya, juga seorang petugas pemadam kebakaran, meninggal karena kanker pada usia 58 tahun.
Dia menggunakan Pusat Kanker Vincere di setiap layanan pemeriksaan gratis sejak program dimulai pada akhir 2018 — jauh sebelum Shukla mulai menggunakan Galleri pada tahun 2021. Pemindaian paru-paru terbarunya jelas. Tapi dia melakukan tes Galleri hanya untuk tetap waspada.
Hasilnya sangat mengejutkan. Tes mendeteksi tanda-tanda kanker.
Curtis memutuskan untuk tidak memberi tahu siapa pun, bahkan istrinya. Dia akan menanggung kabar buruk sendirian sampai dia yakin.
Shukla, bagaimanapun, langsung meragukan hasil tes darahnya. Dia bergegas melakukan beberapa tes lanjutan. Satu minggu, dan pemindaian perut dan panggul Curtis kemudian, firasatnya dikonfirmasi. Tes Galleri salah, Curtis tidak menderita kanker.
Harga dari ketenangan pikirannya: pekerjaan ekstensif dengan label harga $4.000. Untungnya, tagihan itu ditanggung oleh program penyaringan.
Secara keseluruhan, hanya dalam waktu 18 bulan menggunakan tes darah, Shukla hanya menemukan satu hasil positif palsu dari sekitar 2.000 hasil Galleri.
Dia juga menemukan dua sinyal positif kanker menggunakan Galleri, yang dikonfirmasi dengan tes lanjutan. Salah satunya adalah chordoma, sejenis kanker tulang yang langka, dan yang lainnya adalah karsinoma sel skuamosa di kepala dan leher. Galleri menangkap keduanya sangat awal, tepat waktu untuk perawatan.
Tapi bagi Shukla, negatif palsu sangat “mengerikan”. Arenz hanyalah salah satu dari 28 kanker yang terlewatkan oleh tes darah. Dan karena 500 tes negatif belum divalidasi, 28 negatif palsu mungkin terlalu rendah.
Dalam pengalamannya, hasil tes biner – sinyal kanker positif atau negatif yang sederhana – adalah penyederhanaan risiko yang berlebihan, katanya. Ini “memberikan persepsi yang salah bahwa Anda menderita kanker, atau tidak,” ketika tes itu sendiri tidak pasti.
Direktur Medis Senior Grail, Whitney Jones, MD, setuju bahwa tes ini tidak dimaksudkan untuk berdiri sendiri saat melakukan skrining kanker. Tujuan Galleri adalah untuk “melengkapi pemutaran lain, bukan menggantikannya,” katanya.
Menurut analisis data Galleri dan pengalaman Shukla, spesifisitas tes tersebut lebih dari 99%. Itu berarti tes berhasil meminimalkan positif palsu.
Tetapi sensitivitas tes jauh lebih rendah. Data Shukla pada responden pertama mengukur sensitivitas menjadi 6,7%. Itu berarti tes melewatkan sekitar 93 dari setiap 100 kanker. Menurut data terbaru Grail pada lebih dari 6.300 orang di atas usia 50 tahun, sensitivitas tes tersebut adalah 29%.
Spesifisitas dan sensitivitas adalah metrik yang digunakan untuk kredensial tes dan menunjukkan keyakinan pada kemampuannya untuk mendeteksi penyakit target. Tes dengan spesifisitas tinggi dapat mengidentifikasi pasien dengan benar tanpa kondisi yang dimaksud, sedangkan tes dengan sensitivitas tinggi dapat mengidentifikasi pasien dengan benar yang memang memiliki penyakit tersebut. Tetapi ada pertukaran antara sensitivitas dan spesifisitas. Satu nilai meningkat dengan mengorbankan yang lain.
Itu normal untuk tes skrining kanker untuk memprioritaskan spesifisitas, kata Aparna Parikh, MD, seorang ahli onkologi di Pusat Kanker Rumah Sakit Umum Massachusetts di Boston. Dalam tes seperti Galleri, yang dimaksudkan untuk digunakan dengan tes skrining lainnya, “setidaknya kami melihat spesifisitas yang baik, yang penting karena kami tidak ingin hasil positif palsu, di mana dampak hilirnya pada pasien bisa tinggi. “
Secara keseluruhan, kata Jones, tujuan Grail Bio adalah membuat tes yang cukup sensitif untuk mendeteksi kanker paling berbahaya tanpa membanjiri sistem kesehatan dengan hasil positif palsu. Selain itu, katanya, sensitivitasnya bervariasi menurut jenis kanker dan cenderung lebih rendah untuk kanker yang sudah memiliki tes skrining lain yang tersedia serta untuk penyakit stadium awal.
Tetapi nilai sensitivitas Galleri “sedikit menakutkan,” kata Ji-Hyun Lee, seorang dokter kesehatan masyarakat dan direktur Divisi Ilmu Kuantitatif di Pusat Kanker Kesehatan Universitas Florida. Lee, yang tidak berafiliasi dengan Grail, meninjau data perusahaan yang tersedia secara publik serta data Shukla untuk WebMD.
Meskipun tidak ada ambang pasti untuk sensitivitas, tingkat kesalahan setinggi 93% dan 71% “memberikan sedikit kepercayaan pada [accuracy of the] tes,” kata Lee.
Nilai prediktif positif dan negatif, bagaimanapun, adalah ukuran tes skrining yang lebih relevan secara klinis. Angka-angka ini menginformasikan seberapa besar kemungkinan hasil pasien benar, dan oleh karena itu seberapa khawatir mereka tentang hasil positif dan seberapa besar mereka harus mempercayai hasil negatif.
Pada responden pertama, Shukla menemukan bahwa hanya setengah dari tes Galleri positif yang dikonfirmasi sebagai kasus kanker. Dan analisis data Grail menemukan hanya 38% dari tes Galleri positif – 35 dari 92 orang – memiliki diagnosis kanker yang divalidasi.
Pada populasi umum, jika hanya 38% dari hasil positif Galleri yang benar-benar menderita kanker, tes tersebut “tidak cukup berguna untuk membuat keputusan bagi pasien atau penyedia layanan kesehatan,” kata Lee.
Galleri juga dapat menjadi prospek yang mahal bagi pasien, apa pun hasilnya, kata Electra Paskett, PhD, seorang ahli epidemiologi dan skrining kanker di Ohio State University. Tes Galleri yang positif membutuhkan rangkaian tes diagnostik lanjutan tanpa janji cakupan pembayar. Untuk hasil negatif, Galleri merekomendasikan pasien untuk diskrining lagi dalam setahun, dengan biaya tahunan sebesar $950 ditambah tes lanjutan jika Galleri menemukan sesuatu.
“Jika penyedia ingin menawarkan tes Galleri, semua hal itu harus dibuat sangat jelas, menurut pendapat saya,” kata Paskett.
Setelah tes Galleri negatif, kanker Arenz tidak lolos karena dia menerima pencitraan lanjutan lainnya secara gratis. Tetapi apakah semua dokter akan berusaha keras untuk mendukung hasil Galleri, bahkan pada pasien negatif, tidak diketahui.
Hasil negatif dapat memberi pasien “rasa aman palsu yang sangat besar,” kata Shukla. Dan jika tesnya positif, pemeriksaannya tidak sederhana, katanya. Mengejar kanker, terutama yang sebenarnya tidak ada, bisa sangat menegangkan dan mahal.
Pertanyaannya, kemudian, adalah: Mengapa tes Galleri sama sekali jika membutuhkan begitu banyak validasi?
Parikh mengatakan bahwa kelompok berisiko tinggi seperti petugas pemadam kebakaran merupakan kasus penggunaan yang ideal untuk Galleri dan tes biopsi cair lainnya. Tapi, katanya, jika digunakan lebih luas pada populasi umum, dia akan “mewaspadai kemampuan sistem untuk mengelola tes ini secara massal.”
Shukla mengatakan ini bukan tentang hasil yang dia dapatkan hari ini dan lebih banyak tentang membuat tes lebih efektif untuk pasiennya di masa depan. Penanggap pertama membutuhkan tes seperti ini yang dapat dengan cepat mengidentifikasi banyak kanker, katanya. Namun untuk meningkatkannya, Grail membutuhkan lebih banyak data dalam populasi berisiko tinggi ini. Itulah yang dia kejar.
Curtis tidak menyesal mengikuti tes Galleri. Korban emosional berpikir dia menderita kanker selama beberapa hari bukanlah harga yang terlalu tinggi, menurut pendapatnya. Itu bagian dari skrining kanker.
Namun dia mengatakan akan menjadi pengalaman yang jauh lebih memberatkan jika dia bertanggung jawab secara finansial untuk pemeriksaan tersebut, atau jika dia tidak memiliki Shukla untuk menangani kasusnya dari awal sampai akhir.
Karena gratis, Arenz juga tidak menyesali Galleri. Tapi dia memberi tahu rekan kerjanya untuk memeriksa situs, melakukan penelitian, dan mendapatkan lebih banyak penyaringan.
“Pusat medis mana pun yang hanya melakukan satu tes ini, Anda harus berhati-hati,” kata Shukla. “Ini tidak semudah itu.”