Dalam studi terbaru yang diposting ke server pracetak medRxiv*, para peneliti menjelaskan pembaruan kedua pada studi arsitektur genetik manusia terkait efek penyakit virus corona 2019 (COVID-19).
Studi: Pembaruan kedua tentang pemetaan arsitektur genetik manusia COVID-19. Kredit Gambar: MIA Studio/Shutterstock
Secara global, total 651,9 juta kasus COVID-19 yang dikonfirmasi, termasuk 6,6 juta kematian, telah dilaporkan. Studi telah menyelidiki berbagai aspek infeksi sindrom pernapasan akut coronavirus 2 (SARS-CoV-2) yang parah dan dampaknya pada tubuh manusia untuk memerangi morbiditas yang disebabkan oleh COVID-19. Memahami fungsi faktor genetik inang yang terlibat dalam kerentanan dan keparahan COVID-19 sangat penting untuk mengungkap mekanisme dasar yang dapat memengaruhi hasil penyakit yang merugikan dan memfasilitasi pengembangan obat baru.
Tentang penelitian
Dalam penelitian ini, para peneliti mempresentasikan pembaruan kedua dari studi asosiasi genome-wide (GWAS) terkait dengan kerentanan dan keparahan infeksi SARS-CoV-2 yang berasal dari Host Genetic Initiative (HGI) COVID-19.
Tim tersebut melakukan meta-analisis dari tiga fenotipe yang tercatat di lebih dari 82 studi yang diperoleh dari 35 negara, termasuk 36 studi yang memiliki keturunan non-Eropa. Tiga fenotipe tersebut termasuk penyakit kritis, rawat inap, dan infeksi SARS-CoV-2. Sebagian besar studi ini diperoleh sebelum vaksin SARS-CoV-2 tersedia secara luas. Tim membandingkan ukuran efek dan signifikansi statistik antara analisis sebelumnya dan saat ini.
Model Bayesian dua kelas digunakan untuk mengkategorikan lokus yang memiliki kemungkinan lebih tinggi untuk terlibat dalam tingkat keparahan atau kerentanan infeksi. Selanjutnya, tim memetakan kandidat gen penyebab ke jalur biologis dan melakukan penilaian asosiasi fenome.
Hasil
Hasil studi menemukan 21, 40, dan 30 lokus masing-masing terkait dengan infeksi SARS-CoV-2, rawat inap, dan penyakit kritis. Hampir 51 lokus signifikan di seluruh genom dicatat untuk ketiga fenotipe, menambahkan 28 lokus penting ke 23 lokus yang diidentifikasi sebelumnya dari HGI COVID-19. Setelah jumlah fenotipe yang dinilai disesuaikan, 46 lokus tetap signifikan.
Model Bayesian menunjukkan bahwa 366 lokus secara signifikan lebih mungkin mempengaruhi tingkat keparahan penyakit dan rawat inap; sembilan lokus dapat memengaruhi kerentanan terhadap COVID-19, sedangkan enam lokus tidak dapat dikategorikan. Tim mencatat bahwa lokus 1q22 memiliki heterogenitas yang luar biasa dalam ukuran efek di seluruh leluhur, sementara lokus heterogen FOXP4 yang dicatat sebelumnya menampilkan tingkat signifikansi yang serupa dengan yang terdeteksi sebelumnya.
Analisis asosiasi fenomena menunjukkan bahwa 15 dari total 51 lokus yang diidentifikasi dapat dikaitkan dengan tiga jalur penting yang terlibat dalam keparahan dan kerentanan COVID-19, yaitu (1) masuknya virus, (2) pertahanan terhadap masuknya virus dalam lendir saluran napas, dan (3) respons interferon tipe 1 (IFN). Selain itu, analisis tersebut mendeteksi sembilan lokus yang terkait dengan pemeliharaan jaringan paru-paru yang sehat. Dari jumlah tersebut, lima lokus termasuk kandidat gen penyebab yang terkait dengan jalur masuk virus, termasuk angiotensin-converting enzyme-2 (ACE-2), ABO, dan transmembran serine proteinase 2 (TMPRSS2). Ini mendukung hubungan antara kerentanan COVID-19 dan golongan darah ABO karena interaksi antibodi anti-B dan anti-A dengan protein lonjakan SARS-CoV-2, yang mengganggu masuknya virus. Empat dari sembilan lokus yang terdeteksi termasuk kandidat gen penyebab yang terkait dengan pertahanan masuknya virus dalam lendir saluran napas.
Tim juga menemukan bahwa lokus 1q22 terdiri dari varian timbal intergenik yang mengurangi risiko infeksi SARS-CoV-2 dan meningkatkan ekspresi MUC1 di dalam mukosa kerongkongan. Selain itu, lokus 1q22 terdiri dari varian timbal independen yang mengurangi risiko rawat inap terkait COVID-19 tetapi bukan infeksi SARS-CoV-2, menunjukkan mekanisme potensial yang berbeda di dalam lokus. Selanjutnya, enam lokus termasuk kandidat gen penyebab yang terkait dengan jalur interferon tipe 1. Varian utama IFN-α-10 (IFNA10) dalam kluster gen IFN-α meningkatkan risiko penyakit kritis terkait SARS-CoV-2. Selain itu, pada gen yang memfasilitasi pensinyalan hilir reseptor IFN-α (IFNAR), tim mengidentifikasi varian utama yang melindungi dari rawat inap dan penyakit kritis.
Kesimpulan
Temuan penelitian menunjukkan bahwa pembaruan kedua GWAS meningkatkan pemahaman saat ini tentang genetika inang yang terlibat dalam keparahan dan kerentanan COVID-19 dengan mendeteksi 28 lokus tambahan. Peningkatan jumlah lokus ini memfasilitasi pemetaan gen ke jalur terkait yang terlibat dalam masuknya SARS-CoV-2, pertahanan dalam lendir saluran napas, dan respons sistem kekebalan. Para peneliti percaya bahwa studi lebih lanjut diperlukan untuk menilai bagaimana lokus keparahan dan kerentanan COVID-19 dipetakan ke jalur yang berbeda memberikan informasi terkait dampak COVID-19 pada arsitektur genetik manusia.
*Pemberitahuan Penting
medRxiv menerbitkan laporan ilmiah awal yang tidak ditinjau sejawat dan, oleh karena itu, tidak boleh dianggap sebagai konklusif, memandu praktik klinis/perilaku yang berhubungan dengan kesehatan, atau diperlakukan sebagai informasi yang mapan.