Program kecerdasan buatan (AI) dapat mengaktifkan produksi sederhana pertama dari protein yang dapat disesuaikan yang disebut jari seng untuk mengobati penyakit dengan menghidupkan dan mematikan gen.
Para peneliti di NYU Grossman School of Medicine dan University of Toronto yang merancang alat tersebut mengatakan alat tersebut menjanjikan untuk mempercepat pengembangan terapi gen dalam skala besar.
Penyakit termasuk fibrosis kistik, penyakit Tay-Sachs, dan anemia sel sabit disebabkan oleh kesalahan urutan huruf DNA yang mengkodekan instruksi pengoperasian untuk setiap sel manusia. Dalam beberapa kasus, para ilmuwan dapat memperbaiki kesalahan ini dengan metode penyuntingan gen yang mengatur ulang huruf-huruf ini.
Kondisi lain disebabkan bukan oleh kesalahan dalam kode itu sendiri, tetapi oleh masalah bagaimana mesin seluler membaca DNA, sebuah proses yang disebut epigenetik. Sebuah gen, yang memberikan resep untuk protein tertentu, sering bermitra dengan molekul yang disebut faktor transkripsi yang memberi tahu sel berapa banyak protein yang harus dibuat. Ketika proses ini serba salah, gen yang terlalu aktif atau kurang aktif berkontribusi pada diabetes, kanker, dan gangguan neurologis. Akibatnya, para peneliti telah mencari cara untuk memulihkan aktivitas epigenetik normal.
Salah satu teknik tersebut adalah pengeditan jari-seng, yang dapat mengubah dan mengontrol gen. Di antara struktur protein yang paling melimpah di tubuh manusia, jari seng dapat memandu perbaikan DNA dengan memegang enzim seperti gunting dan mengarahkannya untuk memotong segmen yang salah dari kode.
Demikian pula, jari seng juga dapat terhubung ke faktor transkripsi dan menariknya ke segmen gen yang perlu diatur. Dengan menyesuaikan instruksi ini, insinyur genetika dapat menyesuaikan aktivitas gen apa pun. Kelemahannya, bagaimanapun, adalah bahwa jari-jari seng buatan menantang untuk dirancang untuk tugas tertentu. Karena protein ini melekat pada DNA dalam kelompok yang kompleks, para peneliti perlu mengetahui—dari kemungkinan kombinasi yang tak terhitung jumlahnya—bagaimana setiap jari seng berinteraksi dengan tetangganya untuk setiap perubahan genetik yang diinginkan.
Teknologi baru penulis studi, yang disebut ZFDesign, mengatasi kendala ini dengan menggunakan AI untuk memodelkan dan merancang interaksi ini. Model ini didasarkan pada data yang dihasilkan oleh layar dari hampir 50 miliar kemungkinan interaksi seng jari-DNA di laboratorium para peneliti. Sebuah laporan tentang alat tersebut diterbitkan online 26 Januari di jurnal Nature Biotechnology.
Program kami dapat mengidentifikasi pengelompokan jari seng yang tepat untuk modifikasi apa pun, membuat pengeditan gen jenis ini lebih cepat dari sebelumnya.”
David Ichikawa, PhD, penulis utama studi, mantan mahasiswa pascasarjana di NYU Langone Health
Dr. Ichikawa mencatat bahwa pengeditan seng-jari menawarkan alternatif yang berpotensi lebih aman untuk CRISPR, teknologi pengeditan gen utama dengan aplikasi mulai dari menemukan cara baru untuk membunuh sel kanker hingga merancang tanaman yang lebih bergizi. Tidak seperti jari-jari seng yang sepenuhnya berasal dari manusia, CRISPR, yang merupakan singkatan dari pengulangan palindromik pendek yang diselingi secara teratur, bergantung pada protein bakteri untuk berinteraksi dengan kode genetik. Protein “asing” ini dapat memicu sistem pertahanan kekebalan pasien, yang dapat menyerang mereka seperti infeksi lainnya dan menyebabkan peradangan yang berbahaya.
Penulis penelitian menambahkan bahwa selain menimbulkan risiko kekebalan yang lebih rendah, ukuran kecil alat zinc-finger juga dapat memberikan teknik terapi gen yang lebih fleksibel dibandingkan dengan CRISPR dengan memungkinkan lebih banyak cara untuk mengirimkan alat ke sel yang tepat pada pasien.
“Dengan mempercepat desain jari-seng ditambah dengan ukurannya yang lebih kecil, sistem kami membuka jalan untuk menggunakan protein ini untuk mengontrol banyak gen pada saat yang bersamaan,” kata penulis senior studi Marcus Noyes, PhD. “Di masa depan, pendekatan ini dapat membantu memperbaiki penyakit yang memiliki banyak penyebab genetik, seperti penyakit jantung, obesitas, dan banyak kasus autisme.”
Untuk menguji kode desain AI komputer, Dr. Noyes dan timnya menggunakan jari seng khusus untuk mengganggu urutan pengkodean gen dalam sel manusia. Selain itu, mereka membangun beberapa jari seng yang berhasil memprogram ulang faktor transkripsi untuk mengikat di dekat urutan gen target dan menaikkan atau menurunkan ekspresinya, menunjukkan bahwa teknologi mereka dapat digunakan untuk perubahan epigenetik.
Dr. Noyes, asisten profesor di Departemen Biokimia dan Farmakologi Molekuler di NYU Langone, memperingatkan bahwa, meski menjanjikan, jari seng bisa sulit dikendalikan. Karena mereka tidak selalu spesifik untuk gen tunggal, beberapa kombinasi dapat memengaruhi sekuens DNA di luar target tertentu, menyebabkan perubahan kode genetik yang tidak diinginkan.
Akibatnya, Dr. Noyes mengatakan tim selanjutnya berencana untuk menyempurnakan program AI-nya sehingga dapat membangun pengelompokan jari-seng yang lebih tepat yang hanya meminta pengeditan yang diinginkan. Dr. Noyes juga merupakan anggota Institut Genetika Sistem NYU Langone.
Pendanaan untuk penelitian ini disediakan oleh hibah National Institutes of Health R01GM118851 dan R01GM133936. Pendanaan lebih lanjut diberikan oleh hibah Proyek Penelitian Institut Kesehatan Kanada PJT-159750, Alokasi Sumber Daya Compute Canada, Beasiswa Pascasarjana Frederick Banting dan Charles Best Canada, dan Beasiswa Pascasarjana Ontario.
Dr. Noyes adalah salah satu pendiri TBG Therapeutics, sebuah perusahaan yang mengembangkan metode untuk merancang jari seng dan menerapkannya pada pengobatan penyakit dengan komponen genetik. NYU Langone memiliki hak paten yang tertunda (PCT/US21/30267, 63145929) untuk alat dan pendekatan ini, yang darinya Dr. Noyes dan NYU Langone dapat memperoleh keuntungan finansial. Syarat dan ketentuan hubungan ini dikelola sesuai dengan kebijakan NYU Langone.
Selain Dr. Noyes, peneliti NYU lainnya yang terlibat dalam penelitian ini adalah Manjunatha Kogenaru, PhD; April Mueller, BS; David Raksasa, PhD; Gregory Goldberg, PhD; Samantha Adams, PhD; Jeffrey Spencer, PhD; Courtney Gianco; Finnegan Clark, BS; dan Timothee Lionnet, PhD. Penyelidik studi lainnya termasuk Osama Abdin, BS; Nader Alerasool, PhD; Han Wen, MS; Rozita Razavi, PhD, MPH; Satra Nim, PhD; HongZheng, PhD; Mikko Taipale, PhD; dan Philip Kim, PhD, di Universitas Toronto. Penulis utama studi David Ichikawa, PhD, berada di Lab Respons Pandemi di Long Island City, New York.
Sumber:
Referensi jurnal:
Ichikawa, DM, dkk. (2023) Model pembelajaran mendalam universal untuk desain jari seng memungkinkan pemrograman ulang faktor transkripsi. Bioteknologi Alam. doi.org/10.1038/s41587-022-01624-4.